Science公布2021年度十大科學(xué)突破，基于AI預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的技術(shù)位列榜首
12月17日，Science公布了2021年度十大科學(xué)突破評選結(jié)果，生物及醫(yī)藥領(lǐng)域占據(jù)7項。基于人工智能預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的技術(shù)位列榜首，其他分別為：抗新冠強(qiáng)效藥出現(xiàn)、迷幻藥物可治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）、單克隆抗體治療傳染性疾病、基因編輯工具CRISPR首次獲得臨床勝利、體外胚胎培養(yǎng)為早期發(fā)育研究打開新窗戶、首次在土壤中提取到古人類DNA，以及“洞察”號首次揭示火星內(nèi)部結(jié)構(gòu)、粒子物理學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)模型出現(xiàn)了“裂縫”、核聚變實現(xiàn)歷史性突破。
1、人工智能預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)
此前，復(fù)雜的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)只能通過艱苦的實驗分析來確定，但現(xiàn)在可以對成千上萬的蛋白質(zhì)和相互作用蛋白質(zhì)的復(fù)合物進(jìn)行快速計算。今年7月，Google姐妹公司DeepMind宣布已經(jīng)利用AI智能軟件程序——AlphaFold2預(yù)測了人類表達(dá)的幾乎所有蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，以及其他20種生物幾乎完整的蛋白質(zhì)組?，F(xiàn)在，科學(xué)家也在使用AlphaFold2來模擬奧密克戎變體刺突蛋白突變的影響。
隨后，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)系教授、蛋白質(zhì)設(shè)計研究所所長 David Baker 領(lǐng)導(dǎo)一支計算生物學(xué)家團(tuán)隊，成功開發(fā)一款名為 RoseTTAFold 的工具，基于深度學(xué)習(xí)，能夠根據(jù)有限的信息快速準(zhǔn)確地預(yù)測出目標(biāo)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，達(dá)到與 AlphaFold2 不相上下的準(zhǔn)確度。
不僅如此，RoseTTAFold 所需的計算耗能與計算時間均比 AlphaFold2 還要低：僅用一臺游戲計算機(jī)，在短短十分鐘內(nèi)就可以可靠地計算出蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。更值得注意的是，RoseTTAFold 的代碼和服務(wù)器完全免費提供給科學(xué)界！
自 7 月以來，相關(guān)程序已被 140 多個獨立科研團(tuán)隊從 GitHub 免費下載，來自世界各地的科學(xué)家現(xiàn)在正在使用 RoseTTAFold 來構(gòu)建蛋白質(zhì)模型，以加速相關(guān)領(lǐng)域的研究。
同樣在今年 7 月份，DeepMind 創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官 Demis Hassabis 也在 Nature 雜志上分享了AlphaFold的開源代碼，并發(fā)表了系統(tǒng)的完整方法論，詳盡細(xì)致說明 AlphaFold 是如何做到精確預(yù)測蛋白質(zhì)3D結(jié)構(gòu)的。也就是說，這款強(qiáng)大蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測模型已經(jīng)是完全免費的。
至此，兩種強(qiáng)大的基于人工智能的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測模型全部免費開放，科研工作者可以隨時利用這兩款模型獲取蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)，而無需對蛋白質(zhì)進(jìn)行結(jié)晶或使用昂貴的冷凍電鏡進(jìn)行研究。
在同步配發(fā)的評論文章里，Science 雜志的主編 Holden Thorp 對此表示，“首先，它解決了困擾生命科學(xué)近 50 年的蛋白質(zhì)折疊問題，好比物理學(xué)中的引力波，科學(xué)家們數(shù)十年如一日，堅持不懈最終才攻克這一難題；其次，這一技術(shù)改變了未來結(jié)構(gòu)生物學(xué)的規(guī)則，就像冷凍電鏡那樣，加速生命科學(xué)的發(fā)展；此外，完全免費意味著它是真正適合所有人的蛋白質(zhì)預(yù)測模型。”
人工智能預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)將為結(jié)構(gòu)生物學(xué)帶來巨大變化，這樣的進(jìn)步將為基礎(chǔ)生物學(xué)提供新的見解，并揭示潛在的新藥物靶點。
2、抗新冠強(qiáng)效藥出現(xiàn)
疫苗在抗擊新冠疫情的斗爭中發(fā)揮了重大作用，但今年，一個強(qiáng)有力的新選手——抗病毒口服藥也加入了進(jìn)來，包括默克的Molnupiravir和輝瑞的Paxlovid等。目前英國于11月批準(zhǔn)了Molnupiravir，同時歐洲藥品管理局12月16日發(fā)布公告，建議歐盟成員國在緊急情況下可使用尚未在歐盟獲得授權(quán)的Paxlovid。根據(jù)提交給監(jiān)管機(jī)構(gòu)的最終數(shù)據(jù)，Molnupiravir可將未接種疫苗的高危人群的住院或死亡風(fēng)險降低30%；在出現(xiàn)癥狀的3天內(nèi)服用Paxlovid，可將住院率降低89%。
不過科學(xué)家表示，抗病毒藥物不能取代疫苗接種，新藥的不確定性仍然很多，但它們的出現(xiàn)至關(guān)重要，如果新的奧密克戎變體導(dǎo)致突破性感染激增，它們的重要性將更加突出。
3、迷幻藥物可治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙
迷幻藥改變精神的能力，使人們一度對其治療精神疾病抱有很大的希望，但一直缺少大型、嚴(yán)格的實驗證明。
今年5月發(fā)表在Nature Medicine上的一項研究發(fā)現(xiàn)，3,4-亞甲基二氧基甲基苯丙胺(MDMA) ，也就是俗稱的“搖頭丸”的主要成分，能顯著降低創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）患者的癥狀。76名受試者接受了3 次 MDMA 或安慰劑治療，并在每次治療前后與治療師進(jìn)行一次談話治療。兩個月后，67%的受試者不再符合PTSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而這一比例在安慰劑組為32%。
4、單克隆抗體治療傳染性疾病
單克隆抗體在癌癥和自身免疫性疾病的治療中已經(jīng)取得了顯著的效果，在對抗傳染病方面的成功有限，但今年單克隆抗體開始在對抗新冠病毒和其他威脅生命的病原體，包括呼吸道合胞病毒 (RSV)、HIV 和瘧疾寄生蟲等方面顯現(xiàn)出效果。
隨著克隆、動物模型和 X 射線晶體學(xué)的進(jìn)步，研究人員可以制造和篩選比以往更多的單克隆抗體。SARS-CoV-2單克隆抗體在 2020 年的臨床試驗中顯示出令人鼓舞的結(jié)果。截至今年年底，已有3種用于治療新冠病毒的單克隆抗體獲得FDA緊急使用授權(quán)，包括Bamlanivimab、REGEN-COV、Sotrovimab。
此外，目前科學(xué)家正在開發(fā)針對流感、寨卡病毒和巨細(xì)胞病毒的單克隆抗體，兩個旨在預(yù)防所有嬰兒呼吸道合體病毒(RSV)的候選藥物被寄予厚望。同時，隨著價格下跌、注射劑取代輸液，以及更有效的單克隆抗體上市，未來單克隆抗體可能成為對抗傳染病的標(biāo)準(zhǔn)武器。
5、基因編輯工具CRISPR首次獲得臨床勝利
基因編輯工具CRISPR于2020年首次顯現(xiàn)出或可治愈鐮狀細(xì)胞病和β-地中海貧血患者的效果，但其治療方式都是從患者體內(nèi)取出有缺陷的造血干細(xì)胞，進(jìn)行編輯后重新注入患者體內(nèi)。今年，科學(xué)家們更進(jìn)一步，直接在人體內(nèi)使用CRISPR進(jìn)行基因編輯。
今年6月，Intellia和再生元宣布，其開發(fā)的體內(nèi) CRISPR-Cas9 基因編輯療法 NTLA-2001 治療轉(zhuǎn)甲狀腺素淀粉樣變性病的I期臨床研究中期結(jié)果顯示，在第 28 天，0.1 mg/kg 劑量組血清轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白水平較基線平均降低了 52%，0.3 mg/kg 劑量組降低了 87%。這是首個支持人體體內(nèi) CRISPR 基因編輯安全性和有效性的臨床試驗數(shù)據(jù)。
6、體外胚胎培養(yǎng)為早期發(fā)育研究打開新窗戶
深入研究人類早期胚胎發(fā)育的過程可以幫助科學(xué)家了解流產(chǎn)和出生缺陷，并有利于完善體外受精方案。然而，法律、實踐和倫理等諸多方面，限制了對人類胚胎的研究。
今年，科學(xué)家找到了潛在替代方案，不僅讓小鼠胚胎在人造子宮“玻璃瓶”中發(fā)育的時間從3-4天突破到了11天，還實現(xiàn)將人類胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞重編程為類似胚泡的結(jié)構(gòu)。盡管這種人造胚泡不是真正的胚胎，但可以為科學(xué)研究提供指導(dǎo)意義且爭議較小的替代方案，為子宮外孕育人類提供思路。
7、首次在土壤中提取到古人類DNA
今年，科學(xué)家首次從洞穴土壤中提取到了古人類DNA。在西班牙的Estatuas洞穴中，提取到的核DNA揭示了8-11.3萬年前生活在那里的人類的遺傳特征和性別，并表明在10萬年前結(jié)束的冰川期之后，尼安德特人的一個譜系取代了其他幾個譜系；而在美國佐治亞州Satsurblia洞穴的兩萬五千年歷史的土壤中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了來自以前未知的尼安德特人系的女性人類基因組，以及野牛和現(xiàn)已滅絕的狼的遺傳痕跡。
這項從古代土壤中提取和測序核 DNA 的技術(shù)仍在改進(jìn)中，幫助科學(xué)家回答更多關(guān)于古代物種興衰的問題。
8、“洞察”號首次揭示火星內(nèi)部結(jié)構(gòu)
自2018年11月“扎根”火星以來，NASA的“洞察”號火星探測器在其著陸點測量了大約733次地震。科學(xué)家基于其中35次地震的數(shù)據(jù)，揭示了火星的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，包括：夾心蛋糕一般的地殼結(jié)構(gòu)、比預(yù)期更薄的地幔、含有更多輕元素的液態(tài)核心......在接下來的時間里，隨著更多測量數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，科學(xué)家將改進(jìn)這顆紅色星球的模型，進(jìn)一步揭開火星的神秘面紗。
這是科學(xué)家第一次使用地震數(shù)據(jù)來探測地球以外行星的內(nèi)部，這是了解火星形成和熱演化的重要一步。
9、粒子物理學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)模型出現(xiàn)了“裂縫”
今年4月7日，在美國費米實驗室進(jìn)行的繆子反常磁矩實驗顯示，繆子的行為與標(biāo)準(zhǔn)模型理論預(yù)測不相符。報告稱，巨大的、不穩(wěn)定的類電子粒子——繆子，比最初預(yù)測的更具磁性。雖然比預(yù)測只相差0.1%，但這意味自然界中的未知粒子給了繆子額外的推力——而這一發(fā)現(xiàn)意味著擁有50年歷史的粒子物理標(biāo)準(zhǔn)模型的預(yù)言失敗，一個新的物理學(xué)世界大門或?qū)⒋蜷_。
10、核聚變實現(xiàn)歷史性突破
核聚變?yōu)樘柡推渌阈翘峁┠芰?，長期以來一直被視為解決地球能源問題的方法。但要達(dá)到所需的壓力和溫度（相當(dāng)于太陽核心溫度的10倍），非常困難。
今年8月，美國國家點火裝置 (NIF) 產(chǎn)生了一種聚變反應(yīng)，產(chǎn)生的能量比點燃它所需的激光能量更多。研究人員認(rèn)為這是燃燒等離子體的結(jié)果，這意味著聚變反應(yīng)產(chǎn)生了足夠的熱量，可以像火焰一樣通過壓縮燃料傳播。倫敦帝國理工學(xué)院這一領(lǐng)域研究中心的聯(lián)合主任Steven Rose教授表示：“這是慣性聚變自1972年開始以來最重大的進(jìn)展。”這項研究正在使可持續(xù)核聚變反應(yīng)裝置成為現(xiàn)實。
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